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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

布局“制造+”，福建制造探寻“融合”之道******

　　眼下，“福建制造”正大有可为。从外部发展环境看，“提升制造业竞争力”今年首次写入省政府工作报告；从内部增长逻辑看，伴随宁德时代、厦门天马、九牧厨卫等行业领军企业的崛起，福建制造已经从“大而不强”的规模增长迈向了对“高精尖”的探索。

　　省两会期间，代表委员们热议如何赋能传统制造业企业转型升级，打造核心竞争力。他们认为，处于“逆水行舟”的关口，福建传统制造业必须写好“融”的文章，加快数实融合、“两业”融合、产学研融合步伐，借力新思维、探索新模式，实现更高质量的发展。

　　“制造+智造”，激活新动能

　　两会前夕，在九牧“全球首创5G智能灯塔工厂”，记者看到这里的所有生产环节和流程均实现了完全自动化和“零用工”。

　　“通过5G机器人精准抓取、5G智慧仓储物流、5G膜内视觉监控等应用，工厂生产效率提升67%，物流运输效率提升45%，整体综合效率提升37%……”省人大代表，九牧集团有限公司党委书记、董事长林孝发介绍说。

　　政府工作报告提出推动制造业“高端化、智能化、绿色化”发展。林孝发认为，推动数字经济和实体经济深度融合是实现“三化”的必由之路。“数字化转型对于制造业而言已是刻不容缓，但‘数字化’并非目的，而是降本增效、拓展新商业模式的手段。”

　　正如林孝发所言，九牧如今正以“数字化”解“用户需求”之难题。

　　近年来，九牧与华为开展智慧卫浴跨界合作，联合华为、中国电信等共同打造行业首个5G智慧产业园，率先加入鸿蒙智联生态圈。正是基于这些数字生态，企业自主研发出电解除菌水洗技术、水幕隔菌技术等“黑科技”。

　　在纺织重镇长乐，金源纺织的智能化技改项目车间，上百台纺纱设备高速运转。遍布设备的传感器，便于技术人员实时采集数据，任何瑕疵都难逃数字眼睛的“火眼金睛”。

　　省人大代表、福建金源纺织有限公司董事长郑洪认为，目前纺织行业的竞争力就是取决于装备自动化与智能化水平，“数智化实现了我们对产品优质、高产、高效、节能降耗的要求，也让纺织行业一改高耗能、高污染、高库存的传统形象”。

　　有了数字化底座，如今企业还积极布局工业互联网，搭建“云榕集”纺织化纤交易平台，推动长乐纺织企业“上云”交易、“互联”发展，从而降低企业的采购、销售成本。

　　成本上升、效率不高、品控不稳……福建传统制造业一度受困于此。如今，新一代信息技术赋能传统制造，驱动传统制造迈向价值链中高端。

　　不过，在现金流吃紧的当下，数字化的巨大投入、试错成本偏高依旧让不少中小企业陷入不敢“转”、不愿“转”的困局。

　　省政协委员、民进漳州市委会副主委林必强建议，相关部门要持续推进中小企业数字化赋能专项行动，以新一代信息技术与应用为支撑，集聚一批面向“专精特新”中小企业的数字化服务商，培育推广一批符合中小企业需求的数字化平台、系统解决方案、产品和服务，进而加速推进中小企业“上云”、上平台；同时，推动“专精特新”中小企业与行业龙头企业、科研院校在“数字化”领域的协同创新。

　　“制造+服务”，撬动新价值

　　当前，数智化转型在福建造就了一座座灯塔工厂、一个个无人车间。而基于对传统制造模式的革新，也让制造业与服务业融合发展成为可能。

　　“如今，我们与用户的互动不仅限于产品销售和保修，而是贯穿机械定制化生产、销售、运行维护、技术指导、保养、维修、报废回收等全生命周期的价值实现过程。”省人大代表、福建晋工机械有限公司主任工艺师张达斌说。

　　晋工机械是一家生产智能化挖掘机、叉装机等大型专业化工程机械的企业。近年来，企业在制造端和售后端，都建立了以用户需求为导向的定制化服务。2021年，晋工机械获评“国家级服务型制造示范企业”。

　　“通过对服务型制造的探索，满足了个性化挖掘机、叉装机用户复杂多变的需求，开拓了公司产品类型，提高了品牌竞争力，拓展了用户群体。”张达斌说。

　　形势虽好，但亦有隐忧。张达斌认为，我省企业在服务型制造领域普遍缺乏技术创新与模式创新相融合所需的高端复合型人才，应引起相关部门重视。

　　政府工作报告提出，要突出“融”，积极推动现代服务业同先进制造业、现代农业深度融合。当前，我省不少制造业企业正努力通过服务寻求业绩突破。

　　三钢集团依托旗下闽光云商公司，面向经销商推出全国钢铁行业首创供应链金融“云”服务新模式就是一个积极探索。

　　“钢铁交易作为大宗贸易的一种，资金需求很高，但钢贸商在银行侧融资不易，融资成本较高，我们通过有效盘活经销商手中的库存资源，解决他们资金紧张、融资难、融资贵的问题，促进上下游产业链的正常经营与健康发展。”省政协委员、福建三钢闽光股份有限公司副总经理郭凌欢建议，整合金属、能源、矿石、成材、水泥等产业资源，打造省级的专业交易平台，以服务为制造赋能增效。

　　“制造企业主动向服务型制造转变，不仅是打造竞争优势的内在要求，更是推动制造业走向高质量发展的必由之路。”省人大代表、福建鸿生材料科技股份有限公司董事长兼总经理何宝平对制造业与服务业融合发展感触良多。他认为，当前不少企业对服务型制造认识还不足，还停留在“基于制造的服务”阶段，亟待政府部门持续完善推动服务型制造发展的相关政策，推动形成有针对性的技术支撑体系和社会化服务体系，引导制造业企业走向“面向服务的制造”。

　　“制造+科研”，驱动新引擎

　　制造业企业的生命力在研发，核心竞争力依旧是研发。尽管如此，不少代表委员依旧认为，不是所有企业都具备能独当一面的研发能力和资金投入能力。加速产学研融合创新，驱动“制造+科研”双轮驱动的新引擎，对于突破“卡脖子”技术、培育更多“小巨人”尤为关键。

　　泉州精准机械生产的针织大圆机，国内市场占有率第一，可其中的零部件——送纱器一直依赖进口，让产品的成本居高不下。

　　“企业希望破解这一‘卡脖子’环节，就找到了我们的专家团队。最终，我们不但把这个零部件以降低一半的成本做了出来，还将原本机械式送纱器升级为智能送纱器。”采访中，省人大代表、中国科学院海西研究院泉州装备制造研究中心副主任戴厚德讲述了这个融合创新的故事。

　　戴厚德说，中科院海西研究院泉州装备制造研究中心自成立以来就始终聚焦纺织服装、新能源等领域，与当地企业共谋发展，成为不少企业的“编外”研发中心。

　　“当前，政策信息易遗漏、缺乏长期战略眼光成为国内企业在创新过程中的普遍痛点；同时，科研机构也不了解企业真正的市场需求。”戴厚德认为，“高校、科研机构只有真正‘融’入企业发展，才能破解这种‘信息差’。”

　　“科研机构既要聚焦科技成果转化的‘最初一步’，推动建立科研成果概念验证体系，又要聚焦科技成果转化的‘最后一步’，完善科技成果孵化、转化和产业化服务体系，构建起以市场需求为导向的完善的产业技术研发体系。”省人大代表、闽都创新实验室稀土纳米医用光电材料研究组高级工程师孙霞说。

　　针对当前科技创新与经济发展脱节、技术研发与产业应用割裂的情况仍然一定程度存在，省政协委员，中科院物质结构研究所研究员、博士生导师鲍红丽则建议，政府部门要鼓励并扶持企业和科研院所共建实质性技术联盟，充分整合资源，开展以需求为导向的科学研究，高效促进科技成果转化；同时，要加快建设科技产业咨询高端智库并采用市场化机制运行，系统搜集世界前沿技术和新兴产业发展信息，准确研判新一轮科技革命和产业变革趋势，提供高水平战略规划和决策咨询服务。（林侃 林蔚）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）